Solo le ha ocurrido dos veces en trece temporadas, la última en 1998 ante el Vejle, al que luego goleó. En tierras británicas ha encajado cuatro derrotas y un empate en sus cinco visitas
El Real Betis lleva 25 años sin perder su primer partido de la temporada en competiciones europeas, algo que hizo por última vez en la temporada 1998/99 ante el Vejle danés (1-0) en la primera ronda de la Copa de la UEFA, aunque luego le endosó un contundente 5-0 en el Benito Villamarín, de la mano de Vicente Cantatore, y pasó de ronda sin problemas.
La única vez que el Real Betis perdió su primer partido europeo de la temporada y luego cayó eliminado fue en la campaña 1982/83, en los 1/32 de final de la Copa de la UEFA, cuando perdió 2-1 con el Benfica en Lisboa y luego 1-2 en el Benito Villamarín, con el húngaro Antal Dunai en el banquillo.
El estreno del Betis en Europa fue hace 59 años, en la primera ronda de la Copa de Ferias de 1964, cuando empató 2-2 en el Benito Villamarín la ida con el Stade Rennais y luego perdió 2-0 en la vuelta. La Recopa de 1977 la comenzó ganando al Milan (2-0) en la ida de dieciseisavos y en esta competición volvió a jugar en la 1997/98, ganando 2-0 al Vasas de Budapest, también en 1/16.
Ya en la Copa de la UEFA de 1984 el Betis arrancó con victoria 1-0 ante el Universitatea de Craiova rumano, aunque en la encerrona de la vuelta fue eliminado tras perder 1-0 y luego caer en los penaltis.
La Copa de la UEFA 1995/96 la comenzó ganando 1-2 al Fenerbahçe en Estambul, ya con Lorenzo Serra en el banquillo, al que el jueves superará Manuel Pellegrini como técnico bético con más partidos en Europa. En la 1998/99 perdió 1-0 con el Vejle, al que luego derrotó 5-0, y desde entonces no ha vuelto a perder su primer partido: en 2002/03 ganó 0-2 al Zimbru Chisinau, en 2013/14 al Jablonec en el play off y luego empató 0-0 en casa con el Olympioque de Lyon en la fase de grupos. En 2018/19 empató 0-0 con el Olympiacos en Atenas. En la 2021/22 derrotó 4-3 al Celtic, y en la 2022/23 ganó 0-2 al Helsinki.
En la temporada 2005/06 el Betis accedió a la fase de grupos de la Champions tras ganar 1-0 al Monaco la ida del play off (2-2 la vuelta). En el primer partido de la fase de grupos perdió 1-2 con el Liverpool. En marzo de 2006 pasó a jugar los 1/16 de la UEFA y ganó 2-0 al AZ Alkmaar.
En tierras británicas ha jugado el Betis cinco veces, con un balance de un empate (0-0 ante el Liverpool en la fase de grupos de la Champions 2005/06) y cuatro derrotas, la penúltima de ellas en el Celtic Park de Glasgow en diciembre de 2021, en un choque ya intrascendente al tener los béticos la primera plaza asegurada. En Stamford Bridge (Londres) perdió el Betis 4-0 ante el Chelsea en la Champions 2005/06 y 3-1 en la Recopa 1997/98, cayendo 4-1 en Old Trafford ante el Manchester United la pasada temporada, en la ida de los octavos de final de la Copa de la UEFA.